Analiza niezależnej od SGLT2 niedocelowej aktywności dapagliflozyny z zastosowaniem organizmu modelowego Caenorhabditis elegans

16.07.2026

Katarzyna D. Arczewska, Magdalena Kucharczyk, Małgorzata Grzanka, Joanna Życka-Krzesińska, Alex Białas, Beata Rybicka, Helena Kossowska, Marta Koblowska, Joanna Bogusławska, Hilde Nilsen, Agnieszka Piekiełko-Witkowska, Ryszard Gellert

Streszczenie

Wstęp Flozyny, będące nową klasą leków przeciwcukrzycowych, selektywnie oddziałują z kotransporterem sodowo-glukozowym SGLT2 w kanaliku proksymalnym nerki, zapobiegając zwrotnemu wchłanianiu glukozy i zmniejszając hiperglikemię. Poza obniżaniem poziomu glukozy, flozyny wykazują istotne korzystne działanie w niewydolności serca oraz przewlekłej chorobie nerek. To rozszerzone zastosowanie terapeutyczne jest szczególnie interesujące, zwłaszcza wobec braku ekspresji SGLT2 w tkance serca, co sugeruje udział dodatkowych celów molekularnych lub mechanizmów działania flozyn.

Materiały i metody W niniejszej pracy zastosowaliśmy Caenorhabditis elegans jako organizm modelowy pozbawiony ortologa SGLT2 w celu analizy niedocelowej (ang. off-target) aktywności flozyn, w szczególności po zastosowaniu dapagliflozyny. Nicienie karmione glukozą poddano traktowaniu dapagliflozyną, a następnie przeprowadzono analizy długości życia. Przeprowadzono profilowanie transkryptomiczne w celu porównania nicieni traktowanych glukozą i dapagliflozyną z kontrolami otrzymującymi samą glukozę. Transport glukozy in vivo oceniano z zastosowaniem fluorescencyjnego analogu glukozy 2-NBDG. Ponadto wyciszono ekspresję smvt-1 (transportera multiwitaminowego), aby zbadać jego udział w efektach zależnych od dapagliflozyny.

Wyniki Pomimo, że C. elegans nie posiada ortologa SGLT2, dapagliflozyna w zaskakujący sposób naśladowała obserwacje z modeli mysich, istotnie wydłużając długość życia w warunkach traktowania glukozą. Analizy transkryptomiczne ujawniły profile ekspresji genów ściśle zbliżone do obserwowanych w systemach ssaczych. Ponadto zaobserwowaliśmy, że dapagliflozyna hamuje transport glukozy in vivo, co potwierdzono zmniejszone wychwytywanie 2-NBDG. Co istotne, efekt ten zanikał po obniżeniu ekspresji smvt-1, co sugeruje jego udział w hamowaniu transportu glukozy przez dapagliflozynę.

Wnioski Nasze wyniki sugerują, że dapagliflozyna wykazuje działanie niezależne od SGLT2 pod względem transportu glukozy oraz długości życia. U C. elegans transporter multiwitaminowy SMVT-1 stanowi istotny cel dapagliflozyny, umożliwiając lepsze zrozumienie potencjalnych alternatywnych mechanizmów odpowiedzialnych za plejotropowe działanie flozyn obserwowane u ssaków.

Słowa kluczowe flozyny, dapagliflozyna, SGLT2, C. elegans, SMVT-1

Pełna treść publikacji w języku angielskim na łamach Endokrynologii Polskiej »